晚期肺癌怎么“诊+治”，看MSKCC的临床试验总结
撰文 | 紫薯
2017年5月1日
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晚期肺癌怎么“诊+治”，看MSKCC的临床试验总结
——肺癌精准诊断与治疗相结合的最新临床实践小结
引言
精准肿瘤学的概念越炒越热。10几年前，靶向药物开发是精准肿瘤学的焦点 ，近年来，基于NGS测序的诊断变得最火。如何有效的把二者结合起来，给患者带来更多，更好的获益，是未来发展的趋势。MSKCC最近在“癌症发现” 杂志上总结了他们最新的诊断与临床实践的总结，使我们对肺癌肿瘤分类与治疗的认识更进一步。我们这里比较，小结一下不同的医疗中心的数据与进展，重点介绍最新报道的MSKCC的诊断与临床用药的实践经验。
正文
肺腺癌占肺癌的大多数，是致癌驱动突变最集中的肺癌类型。与之对应的靶向突变基因诊断，药物研发与临床使用也最为有效。
2014年，NCI组织的多中心的基于肿瘤组织样品的全外显子测序的结果发表在Nature上，描述了当时最全的肺腺癌的基因突变图谱 (230例患者数据，简称TCGA数据，The Cancer Genome Atlas)。
TCGA基因突变派图上显示，KRAS的突变比例最高，接近1/3，高于以前的报道。其次EGFR敏感突变占11.3%，ALK融合突变只占1.3%，远远低于以前的报道。究其原因，也许与NCI入组的患者组成关系很大。如230例患者中，高达81%的患者属于吸烟相关人群，而EGFR，ALK突变在非吸烟人群中占较高的比例。另外，TCGA入组的人群中晚期转移性的肿瘤比例较低，只有3.9%。晚期肺癌通常占肺癌总数的40%以上。而我们常见统计靶向TKI的数据基本是完全针对晚期肺癌患者的。
TCGA统计中一个最新的发现也许是MET 14号外显子驱动致癌突变，占了4.3% 的比例，从而重新点燃了大家对cMET小分子TKI的热情。当然NF1抑癌基因的缺失突变也很高，达8.1%，只是我们还没有有效的靶向药物。BRAF的比例也较高，黑色素瘤上的有效的BRAF抑制剂还没有在肺癌上获批。还有高达1/4的患者驱动致癌突变尚不清楚。
2016年，MGH更新了其基于1007名患者的非小细胞肺癌基因突变图谱(2016, AACR Jeffrey Engelman)。派图中EGFR敏感突变达到17%，ALK融合突变高达8%。KRAS突变达25%，未知突变36%。这些比例与MGH临床研究方向是直接相关联的。比如，MGH擅长EGFR，ALK靶向药物最新的临床试验，可能有更多年青的，非吸烟患者前往MGH，而这些因素在EGFR，ALK等的突变人群中相对富集。同时，MGH的数据更多的综合了临床伴随诊断的试剂盒的数据，使得未知突变基因的比例大大增加。因为伴随诊断试剂盒多用于一种或几种突变的检测，与NGS数据比，基因突变信息相对较少。比如，MGH就没有MET14号外显子突变的数据，只有MET过量表达的数据。
2017年，MSKCC发表的基于860名转移性肺腺癌的数据为我们提供了更多细节。特别可贵地是他们详细总结了诊断与他们相应的临床实践数据，为我们更好的结合诊断+用药提供了可贵的临床经验。
MSK运用的技术MSK-IMPACT （Memorial Sloan Kettering-Integrated MutationProfiling of Actionable Cancer Targets) 结合了杂交捕获和NGS测序的方法，从FFPE (formalin fixed paraffin embedded tissue)上直接读取数据，比起NCI的利用新鲜组织样品更简便，易行，能够更快的积累大量的数据。
在MSK-IMPACT的派图中，EGFR成了突变比例最高的，高达28%。这显然与MSK积极参与和主导了EGFR的新药临床试验有关，也与入组人群全部为晚期转移性肺癌，较高比例的非吸烟人群及较高比例的亚裔患者，而非吸烟人群，或亚裔患者EGFR敏感突变比例较高。在EGFR的突变人群里面，有19.4%是EGFR敏感突变，传统上可以从一代或二代的EGFRTKI获益。有高达5.5%是EGFR门控突变T790M，这应该多数属于一代或二代EGFRTKI用药后的耐药突变，可以用三代EGFR TKI AZD9291 克服。EGFR外显子20 突变占2.1%，这类突变对一代，二代EGFR TKI不应答，而在MSK的临床实践中也基本没有选择一代，二代的EGFR TKI。EGFR外显子20 插入突变有望被三代AZD9291 克服，相关临床试验年底也许会开始。还有1%的EGFR过量表达突变，这个可能对EGFR TKI应答有限，毕竟EGFR的TKI多数对野生型的EGFR活性较低。用EGFR的抗体也许更合理。
其次是比例较高的KRAS突变(25.3%)，还没有有效的靶向药。有高达接近1/3的患者在MSK进行了免疫疗法的治疗。
接下来就是占比例较小的ALK融合突变（3.8%），ROS 1融合突变 (2.6%)，RET融合突变 (1.7)，MET 过量表达或突变 (4.4%)，BRAF突变 (3.4%) 等，这些突变我们均有相应的靶向药物选择，有的已获FDA批准，有的还在临床试验中。
可靶向突变和突变之间的有效靶向应答差别是非常大的。OncoKB（Precision Oncology Knowledge Base）根据可靶向性的容易程度分成了四大类，有助于我们理解，选择相应的靶向药物。显然，这个分级是动态的，可变的。
结合MSK-IMPACT的数据与OncoKB的分型，得出如下柱形图。
级别类型I，包括EGFR，ALK， ROS1 突变，均有FDA批准的靶向药物和克服一代耐药性的二代甚至三代药物。高达92%的类型I患者使用了对应的匹配靶向药物。级别类型I的患者对免疫疗法应答有限，相应的，只有10%的患者接受过免疫疗法治疗。
级别类型2a，包括RET，BRAFV600E，MET过量表达或突变。这一类我们有有效的靶向药在临床试验中，但还没有获得FDA批准。有52%的类型2b患者获得了匹配靶向药物。同时临床数据显示，这一类型的临床获益比例与类型I相当，获益时间可能稍短。
级别类型2b，包括ERBBamp，BRCA1/2 缺失，TSC1/2缺失。这一类，我们有一些靶向药物选择，但对可能获益的信心不是很高。比如BRCA1/2 功能缺失突变也许可以用在卵巢癌获批的PARP抑制剂olaparib等，但还需要临床试验来证明其有效性。这一类型的患者获得匹配靶向药物治疗的比例只有17%。
级别类型3，包括其它的一些致癌突变，ERBB2突变，MAP2K1, FGFR3, PIK3CA, AKT1, ARAF, BRAFK601E 等。这类致癌突变的靶向药物选择很有限，多数还在开发的早中期。同时，他们不一定是单一的突变致癌因素。对于这部分患者，有高达接近1/3的患者，MSK推荐了免疫疗法，25%的患者使用了匹配靶向药物。
级别类型4，比例最高，包括KRAS突变，NF1抑癌基因的缺失，RAF1，EGFR 外显子20突变，MYC 缺失，MDM2 过量表达等。高达29% 的患者，MSK推荐了免疫疗法，并且最近的比例还在显著提高。只有2%的患者有匹配靶向药物选择。这一类型中象KRAS， NF1，MYC缺失等我们还没有靶向药，但EGFR外显子 20 插入突变，我们有三代EGFRTKI AZD9291 也许能够有效，不久的将来应该可以归于类型2b。MDM2过量表达，我们可以选择TP53-MDM2 的小分子抑制剂，也许将来可以升级到类型2b，或类型3。
最后，类型UMD (Unknown Mitogenic Drivers)，没有确定的致癌基因突变，或靶向基因突变，也就没有可靠的靶向药物选择（根据现有的理解）。这个类型的比例在MSK的患者中比例已经大幅降低（12%）。这个类型的人群TP53，STK11, KEAP1, KMT2D等突变的比例明显增加。算不算因祸得福，高达38%的这部分患者获得了免疫疗法治疗，是所有五种类型中最高的。根据以前报道的数据，这个类型对免疫疗法的应答应该还不错。
结语
随着测序技术的迅速发展完善和成本的降低，我们可以快速的积累更多的临床基因突变诊断数据。收集，分析更多诊断数据与相应的临床实践来进一步指导我们对肺癌的合理用药，为更多的患者带来有效诊治手段，逐渐可行和成为趋势。比如，随着NGS测序的不断推广，包括液体活检的开始普及应用，我们发现越来越多的双靶向突变或多靶向突变。在MSK-IMPACT统计的数据中有高达27.8%的多可靶向突变病例，但没有一个患者得以用上靶向组合疗法。这些多突变可能是造成原发耐药的主要原因之一。接下来的一个机会和挑战也是如何在靶向疗法中开发组合疗法的优势。
现在，MSK-IMPACT统计的人群有37.1%的患者可以获得与之匹配的有效靶向疗法，随着更多的药物获得批准以及篮式（basket）临床试验的推出，相信更高比例的患者可以用到有效的靶向或免疫疗法。
（解读，理解，评论不当之处，恳请指正）
参考文献
Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Cancer Genome Atlas Research Network. Nature. 2014 Jul 31;511(7511):543-50.
Prospective comprehensive molecular characterization of lung adenocarcinomas for efficient patient matching to approved and emerging therapies. Jordan EJ，et al. Cancer Discovery. 2017. March 23 online.
OncoKB.org. Precision Oncology Knowledge Base [Internet]. Available from http://www.OncoKB.org. 2016.
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作者： 紫薯
出处： 药时代（ID：drugsns）
编辑：Walker 配图：网络
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